Boala grefă versus gazdă (GvHD) este o complicație obișnuită a transplanturilor de celule stem, afectând până la jumătate din pacienți în fiecare an 2 . Explicația simplistă a GvHD este că celulele grefei recunosc corpul gazdă ca fiind străin și îl atacă. Mecanismul biologic prin care celulele comunică este acela de a secreta proteine de semnalizare numite citokine 3 . De fapt, nivelurile de citokine specifice pot fi utilizate ca parte a unui grup de biomarkeri pentru a prezice rezultatele GvHD 4 . Dintre pacienții copii și adolescenți cu GvHD rezistent la steroizi, rata de supraviețuire este de numai 20% 5,6 . Prin urmare, terapia bazată pe celule MSC a fost studiată ca o metodă potențială de suprimare a inflamației și a răspunsului imun asociat cu GvHD.
La 13 august 2020, FDA din SUA a fost de acord să revizuiască produsul Mesoblast MSC Remestemcel-L pentru o Licență Biologică pentru tratamentul GvHD pediatric 1,7,8 . Mesoblastul a efectuat trei studii de fază 3 în care au atins 65-75% supraviețuirea globală a copiilor cu GvHD rezistent la steroizi, mai mult de triplul ratei de supraviețuire anterioare 8 . Figura 1 este un infografic din Mesoblast, reprodus cu permisiunea, care descrie mecanismul de acțiune prin care se crede că MSC diminuează răspunsul imun și inflamator al GvHD. Cei cinci markeri citokinici pe care Mesoblast îi consideră critici sunt interferonul gamma (IFN-γ), interleukina 1beta, (IL-1β), interleukina 6 și 17 (IL-6, IL-17) și factorul de necroză tumorală alfa (TNF-α) 1 .
Prin urmare, terapia bazată pe celule MSC a fost studiată ca o metodă potențială de suprimare a inflamației și a răspunsului imun asociat cu GvHD.
Noul coronavirus COVID-19 este, de asemenea, o boală caracterizată prin niveluri periculoase de inflamație și o reacție imună intensă care poate duce la o furtună de citokine 9 . La 7 mai 2020, Citoterapia a publicat o lucrare foarte interesantă care a analizat suprapunerea dintre COVID-19 și alte sindroame care implică inflamație și disfuncție imună 10. Autorii s-au concentrat asupra sindroamelor care apar în contextul terapiilor celulare. Ei au comparat COVID-19 cu caracteristicile clinice și de laborator ale a trei sindroame: sindromul de eliberare a citokinelor (CRS), sindromul inflamator de reconstituire imună (IRIS) și limfohistiocitoza hemofagocitară secundară (sHLH).
Modelul răspunsului la citokine observat în COVID-19 este semnificativ pentru managementul clinic și rezultatul bolii. Pe 24 august 2020, a fost publicată o lucrare în Nature Medicine care susținea că semnătura inflamatorie a citokinelor la pacienții cu COVID-19 este predictivă pentru severitatea bolii și supraviețuirea 11,12 . Această concluzie se bazează pe analiza a 1484 de pacienți spitalizați la Mount Sinai Health System, plus o cohortă de validare de 231 de pacienți 11 . Autorii au raportat că nivelurile de interleukină-6 (IL-6) și factorul de necroză tumorală alfa (TNF-α) au prezis atât severitatea COVID-19, cât și decesul, după ajustarea pentru alți markeri de inflamație de laborator, severitatea bolii, vârstele pacienților și comorbidități.
Până în prezent, nimeni nu a comparat modelele de citokine ale COVID-19 față de GvHD. Am decis să facem prima încercare în acest sens, prezentată în Figura 3. Am reprodus formatul figurii în Cancio și colab. 10 și a adoptat lista lor de citokine COVID-19, care se bazează pe Herold și colab. 9 . Pentru GvHD, am selectat un panou de citokine care au fost frecvent citate în articolele de revizuire despre GvHD 3-5,13,14 . Trebuie să avertizăm că această diagramă este doar sugestivă, deoarece nu am efectuat o revizuire cuprinzătoare a literaturii, deci nu avem o listă definitivă a principalelor citokine asociate cu GvHD. Cu toate acestea, putem demonstra că există o listă scurtă de citokine asociate cu inflamația, care este cu siguranță comună atât COVID-19, cât și GvHD.
Pe baza semnăturii suprapuse de citokine între COVID-19 și GvHD, plus dovezile că aceste semnături au semnificație prognostică, nu este nerezonabil să sperăm că produsul Remestemcel-L MSC care poate suprima GvHD poate avea și beneficii pentru pacienții cu COVID-19. Mesoblast desfășoară în prezent un studiu clinic NCT04371393 pentru ARDS indus de COVID-19, care a început la spitalul Mount Sinai, dar sa extins la 17 locații și speră să recruteze 300 de pacienți.
De asemenea, de remarcat, copiii infectați cu COVID-19 dezvoltă uneori un sindrom inflamator multisistem (MIS-C). Acesta este un diagnostic nou identificat, iar rapoartele timpurii indică faptul că profilul de citokine al MIS-C este unic, chiar și în comparație cu COVID-19 sever 15 . Mesoblast rulează un program de acces extins NCT04456439 pentru MIS-C.
CellTrials.org a identificat 85 de studii clinice care utilizează MSC pentru tratarea COVID-19 care au fost înregistrate în prima jumătate a anului 2020 16 . Cu toate acestea, numai Mesoblast și Athersys desfășoară studii MSC care au ca scop recrutarea a sute de pacienți. Un succes în oricare dintre aceste studii va fi o veste excelentă pentru dezvoltatorii de produse MSC și pentru terapia celulară în general, plus, desigur, pentru pacienții cu COVID-19 și familiile acestora.
Sursa: https://celltrials.org/news/cytokines-offer-clues-msc-therapies-covid-19
